Is het genetisch? Wat bij het paard écht in de genen ligt – en wat alleen maar wordt beweerd

Dit artikel is vertaald met behulp van AI.

De belangrijkste punten in het kort

• Een genetische aandoening en een genetische predispositie zijn twee totaal verschillende dingen: bij een aandoening veroorzaakt een enkele genverandering de ziekte; bij een predispositie verschuiven veel genen alleen de waarschijnlijkheid – de doorslag wordt gegeven door stalling, voeding en omgeving.
• Er is een hele reeks echte, monogene erfelijke ziekten bij het paard die nauw verbonden zijn met bepaalde rassen en soms zelfs met specifieke kleuren – van HYPP bij de Quarter Horse tot het Lethal White Syndrome bij de Overo-bonten.
• Voor sommige aandoeningen is een erfelijke aanleg goed gedocumenteerd zonder monogeen te zijn – zomereczeem is daarvan het bekendste voorbeeld.
• Bij andere wordt een genetische aanleg vermoed, maar het verantwoordelijke gen is tot op heden niet gevonden – zoals bij Chronisch Progressief Lymfoedeem bij koudbloeden, dat ten grondslag ligt aan de klassieke gevoeligheid voor mok in Belgische bloedlijnen.
• De als "PSSM2-" of "MIM-tests" op de markt gebrachte gentests hebben in onafhankelijke studies geen enkel verband getoond met de aandoening waarvoor ze reclame maken – de geteste varianten komen net zo vaak voor bij gezonde paarden.
• Een gentest is slechts zo goed als de wetenschap erachter. Wie "genetisch" hoort, moet zich afvragen: bewezen aandoening, aangetoonde aanleg of louter een bewering?

Drie dingen die voortdurend worden verward

“Uw paard is genetisch belast.” Bijna geen enkele zin zorgt voor zoveel radeloosheid – en voor zoveel verkeerde informatie. Want daarachter kunnen drie fundamenteel verschillende situaties schuilgaan, die in het dagelijks leven vaak door elkaar worden gehaald, zowel in verkoopgesprekken voor gentests als in Facebook-groepen.

Het eerste is de echte genetische aandoening in strikte zin. Deze is meestal monogeen en volgt dus de wetten van Mendel: een gedefinieerde verandering in een enkel gen veroorzaakt een specifieke ziekte. Wie de betreffende genkopieën draagt, ontwikkelt de aandoening – bij een dominant overervingspatroon al met één kopie, bij een recessief patroon met twee – en dat grotendeels onafhankelijk van hoe het paard wordt gehouden en gevoerd. Hier is een gentest daadwerkelijk een diagnose.

Het tweede is de genetische predispositie, en dat is iets totaal anders. Deze is multifactorieel: meestal zijn het meerdere genen die elk een klein steentje bijdragen, en in totaal verschuiven ze enkel de waarschijnlijkheid dat een aandoening optreedt. Of het paard dan echt ziek wordt en hoe ernstig de ziekte uitpakt, wordt bepaald door de omgeving – voeding, stalling, belasting en stofwisseling. Een gentest kan hier in het beste geval een risico becijferen, maar nooit een diagnose stellen.

Het derde is het meest heikele geval: de beweerde, maar niet aangetoonde genetische oorzaak. Hier wordt een verband tussen een gen en een aandoening verkocht dat onafhankelijk onderzoek niet kan bevestigen. Precies in deze categorie vallen de veelbesproken “PSSM2-” respectievelijk “MIM-tests”, waar we verderop uitgebreid op ingaan.

Dit artikel geeft een overzicht: over de bewezen erfelijke ziekten, de aangetoonde en de vermoedelijke aanleg, evenals de tests die meer beloven dan ze waarmaken – en tot slot de vraag wat de dagelijkse praktijk bij het paard bijdraagt die geen enkel laboratorium kan beantwoorden.

De bewezen erfelijke ziekten

Laten we beginnen met de gevallen waarin alles duidelijk is: één enkel gen, een bekende mutatie, een navolgbaar overervingspatroon. Deze aandoeningen zijn vaak nauw verbonden met specifieke rassen, omdat ze zich via enkele veelgebruikte foklijnen hebben verspreid. Een toegelaten gentest is hier zinvol en waardevol voor fokbeslissingen om op de lange termijn de “erfelijke ziekte” weer te elimineren.

Bij het bewegingsapparaat zijn vooral de spierziekten van belang. Hyperkaliëmische Periodieke Paralyse (HYPP) is terug te voeren op een verandering in het natriumkanaal-gen SCN4A, wordt semidominant overgeërfd en komt voor bij Quarter Horses uit de Impressive-lijn, evenals bij Paints en Appaloosa's met die afstamming; aangetaste paarden vertonen spiertrillingen, zwakte en in het ergste geval levensbedreigende hartritmestoornissen.

Polysaccharide Storage Myopathy Type 1 (PSSM1) berust op een mutatie in het gen van het glycogeensynthase GYS1, wordt dominant overgeërfd en treft veel koudbloed- en Quarter Horse-lijnen; hierbij hoopt abnormaal glycogeen zich op in de spieren, wat leidt tot symptomen die lijken op maandagziekte (tying-up).

Maligne Hyperthermie is een dominante verandering in de ryanodinereceptor RYR1 van de Quarter Horse, die vooral onder narcose gevaarlijk wordt. Immuun-gemedieerde Myositis (MYHM) via het gen MYH1 zorgt er bij Quarter Horses voor dat de spiermassa na een infectie letterlijk wegsmelt. En de glycogeenstapelingsziekte GBED via het gen GBE1 is recessief en dodelijk voor aangetaste veulens van Quarter Horses en Paints.

Ook huid en bindweefsel worden getroffen. Hereditary Equine Regional Dermal Asthenia (HERDA) berust op een recessieve verandering in het gen voor cyclofiline B (PPIB) en komt vooral voor in Cutting-lijnen van de Quarter Horse; de huid van deze paarden is overrekbaar en scheurt gemakkelijk. Het Warmblood Fragile Foal Syndrome (WFFS) via het collageen-gen PLOD1 is recessief en leidt bij aangetaste veulens tot een extreem kwetsbare huid. Junctionele Epidermolysis Bullosa (JEB) komt voor in twee verschillende vormen: bij Belgische en verwante koudbloeden via een insertie in het gen LAMC2, bij American Saddlebreds via een deletie in het gen LAMA3 – beide recessief en dodelijk voor de veulens omdat de huid over grote oppervlakken loslaat.

Bij het immuunsysteem moet Severe Combined Immunodeficiency (SCID) bij Arabieren worden genoemd, een recessieve, meestal dodelijke aandoening waarbij aangetaste veulens praktisch zonder functionerende immuunafweer worden geboren. Neurologisch zijn bij de Arabieren Cerebellaire Abiotrofie via de genregio TOE1/MUTYH – een progressief verlies van bewegingscoördinatie bij veulens – en het Lavender Foal Syndrome via het gen MYO5A bekend, dat een lichte vachtkleur combineert met ernstige neurologische stoornissen.

Bijzonder leerzaam zijn de gevallen waarin kleur en ziekte in hetzelfde gen zitten. Onze voorouders zeiden niet voor niets: een goed paard heeft geen kleur. Het enthousiasme voor bonte paarden van tegenwoordig bewijst duidelijk het risico dat ontstaat wanneer men selecteert op originele kleuren in plaats van op gezondheid.

Het bekendste voorbeeld is het Overo Lethal White Syndrome: de homozygote vorm van het Frame Overo-patroon via de endotheline-B-receptor EDNRB leidt ertoe dat veulens wit worden geboren en binnen enkele uren sterven aan een niet-functionerend darmgedeelte zonder zenuwen. De schimmelkleur zelf is gekoppeld aan een aanzienlijk verhoogd risico op melanomen.

Het Silver-gen (PMEL) kan gepaard gaan met aangeboren oogafwijkingen (MCOA) en komt vooral voor bij de fokkerij op de bij IJslanders populaire “windappelkleur”, oftewel “Chocolate Dapple” bij de Rocky Mountain Horse, die een donkerbruine of donkergrijze vachtkleur combineert met blonde manen en staart. De tijgerbontheid van het Leopard-complex, dat zo populair is bij de Knabstrupper en de Appaloosa, gaat vaak gepaard met aangeboren nachtblindheid via het gen TRPM1. En bepaalde Splashed White-patronen, die vooral bij Paints en Appaloosa's graag worden gezien, kunnen gekoppeld zijn aan doofheid.

Een mooie kleur is dus niet altijd mooi voor het paard. Daarom moeten niet alleen fokkers, maar ook potentiële kopers van dergelijke paarden zich vooraf informeren over de mogelijke gendefecten.

Aangetoonde aanleg: zomereczeem

Nu de stap van de genetische aandoening naar de genetische aanleg. Zomereczeem – vaktermen: insectenbeet-overgevoeligheid of Insect Bite Hypersensitivity (IBH) – is een allergische huidontsteking als reactie op het speeksel van stekende muggen, vooral knutten (Culicoides). En het heeft een erfelijke component, dat is goed aangetoond.

Bij IJslandse paarden werd de heritabiliteit geschat op ongeveer 0,3 (Eriksson et al. 2008), bij Belgische warmbloeden op de onderliggende schaal zelfs nog hoger. In de immuunregulerende genregio MHC respectievelijk ELA werden varianten gevonden die in twee verschillende populaties met dezelfde risicovariant aan de aandoening gekoppeld zijn (Andersson et al. 2012, Klumplerova et al. 2013). Er zijn dus aantoonbaar families en lijnen die gevoeliger zijn dan andere.

Maar – en hier ligt het cruciale punt – hetzelfde getal dat de erfelijkheid bewijst, ontmaskert tegelijkertijd de veelgehoorde kortzichtige conclusie “dat is genetisch, daar kun je niets aan doen”. Een heritabiliteit van 0,3 betekent immers ook dat ongeveer 70 procent van de verschillen tussen paarden niet in de genen ligt, maar in al het andere: de insectendruk op de locatie, de stalling, de stofwisseling en de voeding. De aanleg laadt het wapen, maar de omgeving overhaalt de trekker.

Vermoedelijke aanleg: mok en CPL bij koudbloeden

Er is een derde groep die voor de praktijk bijzonder boeiend is: aandoeningen waarbij alles wijst op een erfelijke aanleg, maar waarbij het verantwoordelijke gen tot op heden niet is gevonden. Het beste voorbeeld is tegelijkertijd het antwoord op een oude observatie uit de koudbloedstal: de opvallende gevoeligheid voor mok in bepaalde lijnen.

Daarachter zit in veel gevallen Chronisch Progressief Lymfoedeem (CPL). Het berust op een verstoring van de lymfeafvoer in de onderbenen met voortschrijdende fibrose, huidplooien, knobbels en een verstoord elastinestructuur van de huid. Het is gedocumenteerd bij Belgen, Shires, Clydesdales en tal van andere koudbloedrassen. In een onderzoek bij Belgische koudbloeden werd een prevalentie van rond de 86 procent gerapporteerd (De Keyser et al. 2014), en bepaalde bloedlijnen zijn sterker aangetast dan andere. Dit komt ook overeen met de ervaring dat de neiging tot hardnekkige mok via de inkruising van bepaalde Brabanders (Belgische koudbloeden) in de Duitse koudbloedrassen is terechtgekomen.

Dat er een genetische basis bestaat, wordt als zeer waarschijnlijk beschouwd: CPL komt vrijwel alleen voor in verwante koudbloedrassen, concentreert zich in families en kan zelfs door de meest optimale stalling niet volledig worden voorkomen. Een whole-genome analyse bij Duitse koudbloeden heeft genregio's afgebakend die samenhangen met de chronische koothuidontsteking (Mittmann et al. 2010). Het voor de hand liggende kandidaatgen FOXC2, dat bij mensen een vergelijkbare lymfoedeem-aandoening veroorzaakt, werd echter gesequenced en als oorzaak uitgesloten (Towers et al. 2013). Men weet dus dat het met grote waarschijnlijkheid wordt overgeërfd – maar niet welk gen daarvoor verantwoordelijk is. Precies dat maakt CPL tot het schoolvoorbeeld van de vermoede, maar niet opgehelderde genetische predispositie.

Belangrijk voor de nuancering: mok zelf is geen erfelijke ziekte. Het heeft veel mogelijke oorzaken – nattigheid, bacteriën, de schurftmijt Chorioptes, gebrekkige hygiëne, voedingsfouten, ontgiftingsstoornissen en andere. De zware beharing aan de benen van koudbloeden creëert bovendien een vochtig warm milieu waarin pathogene kiemen zich gemakkelijk kunnen vestigen. Wat bij het koudbloed wordt overgeërfd, is niet de mok, maar de gevoeligheid van het weefsel waarop het bijzonder goed gedijt.

Wanneer de gentest meer belooft dan men weet

En dan de kern van de verwarring: de gentests die als “PSSM2-test” en later als “MIM-test” (voor Myofibrillaire Myopathie) werden verkocht. Ze beloven een spierziekte te diagnosticeren op basis van enkele genvarianten. Een commercieel laboratorium biedt deze sinds 2016 aan. Men moet weten dat veterinaire gentests niet door de overheid zijn gereguleerd – iedereen mag een test aanbieden, zonder onafhankelijke controle.

Er wordt getest op varianten in drie genen die allemaal verantwoordelijk zijn voor structuureiwitten van de zogenaamde Z-schijf in de spier: Myotiline (aangeduid als “P2”, gen MYOT), Filamine C (“P3”, gen FLNC) en Myozenine 3 (“P4”, gen MYOZ3). Deze eiwitten houden het contractiele apparaat van de spiercel in vorm. Het idee erachter klinkt aanvankelijk aannemelijk – bij mensen kunnen mutaties in verwante Z-schijf-genen inderdaad spierziekten veroorzaken.

Alleen kon het beweerde verband bij het paard niet worden bevestigd. De werkgroep van Stephanie Valberg, een van 's werelds toonaangevende onderzoekers op het gebied van myopathie bij paarden, heeft de varianten gecontroleerd. Bij warmbloeden en Arabieren die via een spierbiopt eenduidig als PSSM2- of MFM-gevallen waren gediagnosticeerd, kwamen de geteste varianten niet vaker voor dan bij gezonde controlepaarden van hetzelfde ras; het zeer lage succespercentage betekent dat de varianten de aandoening niet kunnen aantonen (Valberg et al. 2021). In een tweede studie was het resultaat voor Quarter Horses exact hetzelfde – en de aangetaste paarden vertoonden de histologische kenmerken van MFM helemaal niet (Valberg et al. 2023). De conclusie van de onderzoekers is onomwonden: deze gentests deugen niet voor diagnose, noch voor fokselectie of aankoopkeuring.

De reden waarom dergelijke tests toch zo vaak “positief” uitvallen, ligt voor de hand: de geteste varianten zijn wijdverspreid in de normale, gezonde paardenpopulatie. Een “positief” resultaat is dus de regel, niet de uitzondering – en het zegt niets over de oorzaak van eventuele symptomen.

Wat de praktijk daarover zegt

Op dit punt is het de moeite waard om buiten het onderzoekslaboratorium en de proefstal te kijken, naar zaken die in geen enkele studie staan. Zomereczeem werd lang beschouwd als een soort “IJslander-gendefect” – een idee dat voor de hand ligt omdat het ras opvallend vaak getroffen wordt en de ziekte zich in bepaalde lijnen concentreert. Inmiddels zien we zomereczeem echter bij alle mogelijke rassen, van warmbloed tot pony. Als het een simpel gendefect van één ras zou zijn, zou dat niet mogen gebeuren. Er moet dus meer aan de hand zijn dan een erfelijke aanleg.

Bijzonder verhelderend is een ontwikkeling waarover in de IJslander-scene liever niet wordt gesproken: ook in IJsland zelf komt inmiddels zomereczeem voor – en dat volledig zonder de knutten, die daar nooit in noemenswaardige aantallen aanwezig waren. Wat er in IJsland is veranderd, is niet de insectenpopulatie, maar de voeding: waar vroeger schraal ruwvoer de regel was, staan tegenwoordig voordroog (kuilvoer) en muesli's op het menu. Wie de verbanden tussen voeding, darmgezondheid en overmatige immuunreacties kent, verbaast dat niet. Het past in het plaatje dat een gevoelig geworden stofwisseling de huid kwetsbaarder maakt – ook wanneer de klassieke trigger ontbreekt.

Hetzelfde geldt voor de vermeende “MIM-positieve” paarden. De allermeesten die met dit label worden gepresenteerd, hebben hun eigenlijke probleem niet in de Z-schijf van de spiercel, maar in de stofwisseling: ze zijn bovengemiddeld vaak insulineresistent. En insulineresistentie is – anders dan een erfelijke ziekte – doorgaans niet overgeërfd, maar over de jaren “erbij gevoerd”, vergelijkbaar met type 2 diabetes bij mensen. Als men de voeding aanpast, ervoor zorgt dat de spieren weer reageren op insuline en de stofwisseling tot rust komt, verdwijnen de symptomen – bij een paard wiens genvarianten door geen enkele voeding ter wereld kunnen worden veranderd. Een duidelijker argument tegen de genetische verkeerde diagnose is nauwelijks te vinden.

Dit is geen vijandigheid tegenover de wetenschap, integendeel. Het is de aanvulling die de laboratoriumuitslag nodig heeft: de genetica vertelt wat mogelijk is. De praktijk ziet wat er daadwerkelijk gebeurt – en in welke volgorde.

Wat een gentest wel en niet kan

Wat heb ik dus aan een gentest bij mijn paard? Een gentest is een machtig instrument – voor de juiste vraag. Bij een bewezen, monogene erfelijke ziekte zoals HYPP, PSSM1 of JEB levert het een echte diagnose en is het, vooral bij recessieve overervingspatronen, onmisbaar voor fokbeslissingen. Het voorkomt immers dat twee uiterlijk gezonde dragers met elkaar worden gekruist en er zieke veulens ontstaan.

Bij een predispositie kan een test hooguit een risico suggereren – en zelfs dat alleen als het onderliggende onderzoek deugdelijk is. Het vervangt nooit de blik op stalling, voeding en stofwisseling, want daar wordt beslist of een aanleg een aandoening wordt.

En bij een test waarvan het verband met de geadverteerde aandoening niet onafhankelijk is aangetoond, is voorzichtigheid geboden. Een “positief” resultaat dat bij de helft van alle gezonde paarden eveneens voorkomt, is geen diagnose, maar een getal zonder betekenis.

Wie de volgende keer hoort dat een paard “genetisch belast” is, mag dus gerust doorvragen: gaat het om een bewezen erfelijke ziekte, om een aangetoonde aanleg of om louter een bewering? Het antwoord bepaalt of je te maken hebt met een lot, met een risico of met een misverstand – en of de eigenlijke oplossing wellicht niet in het laboratorium ligt, maar in de voerbak.

Bronnen

Andersson, L. S., Swinburne, J. E., Meadows, J. R. S., Broström, H., Eriksson, S., Fikse, W. F., Frey, R., Sundquist, M., Tseng, C. T., Mikko, S., Lindgren, G. (2012): The same ELA class II risk factors confer equine insect bite hypersensitivity in two distinct populations. Immunogenetics 64(3):201–208. DOI: 10.1007/s00251-011-0573-1

Cappelli, K., Brachelente, C., Passamonti, F., Flati, A., Silvestrelli, M., Capomaccio, S. (2015): First report of junctional epidermolysis bullosa (JEB) in the Italian draft horse. BMC Veterinary Research 11:55. DOI: 10.1186/s12917-015-0374-0

De Keyser, K., Janssens, S., Peeters, L. M., Foqué, N., Gasthuys, F., Oosterlinck, M., Buys, N. (2014): Genetic parameters for chronic progressive lymphedema in Belgian Draught Horses. [Zur DOI-Prüfung vor Veröffentlichung markiert.]

Eriksson, S., Grandinson, K., Fikse, W. F., Lindberg, L., Mikko, S., Broström, H., Frey, R., Sundquist, M., Lindgren, G. (2008): Genetic analysis of insect bite hypersensitivity (summer eczema) in Icelandic horses. Animal 2(3):360–365. DOI: 10.1017/S1751731107001413

Finno, C. J., Spier, S. J., Valberg, S. J. (2009): Equine diseases caused by known genetic mutations. The Veterinary Journal 179(3):336–347. DOI: 10.1016/j.tvjl.2008.03.016

Klumplerova, M., Vychodilova, L., Bobrova, O., Cvanova, M., Futas, J., Janova, E., Vyskocil, M., Vrtkova, I., Putnova, L., Dvorakova, L., Marti, E., Horin, P. (2013): Major histocompatibility complex and other allergy-related candidate genes associated with insect bite hypersensitivity in Icelandic horses. Molecular Biology Reports 40(4):3333–3340. DOI: 10.1007/s11033-012-2408-z

Mittmann, E. H., Mömke, S., Distl, O. (2010): Whole-genome scan identifies quantitative trait loci for chronic pastern dermatitis in German draft horses. Mammalian Genome 21(1–2):95–103. DOI: 10.1007/s00335-009-9244-z

Towers, R. E., Murgiano, L., Millar, D. S., Glen, E., Topf, A., Jagannathan, V., Drögemüller, C., Goodyear, M. J., Fen Foo, I., Straub, R., Leeb, T., Elphick, M. R., Tervoort, T., Turner, E. C. (2013): Evaluation of FOXC2 as a candidate gene for chronic progressive lymphedema in draft horses. [Zur DOI-Prüfung vor Veröffentlichung markiert.]

Valberg, S. J., Henry, M. L., Perumbakkam, S., Gardner, K. L., Finno, C. J. (2021): Commercial genetic testing for type 2 polysaccharide storage myopathy and myofibrillar myopathy does not correspond to a histopathological diagnosis. Equine Veterinary Journal 53(4):690–700. DOI: 10.1111/evj.13345

Valberg, S. J., Finno, C. J., Henry, M. L., Schott, M., Velez-Irizarry, D., Peters, D., Gardner, K., Chartier, M. (2023): Absence of myofibrillar myopathy in Quarter Horses with a histopathological diagnosis of type 2 polysaccharide storage myopathy and lack of association with commercial genetic tests. Equine Veterinary Journal 55(3):506–515. DOI: 10.1111/evj.13574