Hoe werkt Prascend?

Lesedauer 11 Minuten  

En wat doet het eigenlijk precies in het paard?

Er is waarschijnlijk nauwelijks een medicijn dat op dit moment zo omstreden is in de paardengeneeskunde als Prascend. Voor de één is het hét wondermiddel dat men aan elk paard met stofwisselingsproblemen zou moeten geven, omdat daarmee op magische wijze alle zorgen zoals hoefbevangenheid & co verdwijnen.

Aan de andere kant zijn er minstens evenveel paardeneigenaren en therapeuten die het verafschuwen, omdat al meer dan één paard met ernstige bijwerkingen te maken kreeg of omdat de symptomen simpelweg helemaal niet reageerden op de toediening van het dure medicijn.

Het is dus hoog tijd om eens beter te kijken waar we hier eigenlijk mee te maken hebben.

De naam Prascend is de merknaam waaronder het medicijn door de fabrikant, Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, op de markt wordt gebracht. Het is gebaseerd op de werkzame stof (en vroegere medicijnnaam) Pergolide, dat oorspronkelijk werd gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson bij mensen.

Pergolide is een geneesmiddel dat wordt gewonnen uit de alkaloïden van de moederkoornschimmel. De moederkoornschimmel (Claviceps spp.) is een graanschimmel die zich vooral graag op rogge vestigt, maar ook andere grassoorten kan aantasten.

De naam is afgeleid van de werking van de bestanddelen op de baarmoeder, die (in lage dosering) weeën of abortus kunnen opwekken.

Ergotisme, oftewel een moederkoornvergiftiging door besmet graan, is sinds de middeleeuwen in onze streken gedocumenteerd. Bij zo’n vergiftiging treedt een sterke vernauwing van de bloedvaten op, wat leidt tot doorbloedingsstoornissen van hart, nieren en ledematen. Dit kan op zijn beurt leiden tot het afsterven van ledematen, nierfalen en zelfs hartstilstand. De laatste grote, aantoonbare vergiftigingsuitbraak door moederkoornschimmel vond plaats in 1926/27, waarbij ongeveer 11.000 mensen om het leven kwamen.

Pergolide (1), chemisch ook wel 8ß-(methylthiomethyl)-6-propylergoline genoemd, werkt in het lichaam als een dopamine-agonist: het kan de dopamine-receptoren doen geloven dat het dopamine is en deze zo activeren (2). Het behoort echter tot de zogenaamde dirty drugs, wat betekent dat het niet alleen specifiek aan dopamine-receptoren bindt, maar ook aan andere receptoren. Zulke dirty drugs zijn berucht onder farmacologen, omdat de werking door het gebrek aan specificiteit moeilijk te onderzoeken en te controleren is.

Zo kan men uitstekende effecten, maar ook ernstige bijwerkingen krijgen, afhankelijk van de aanleg van de patiënt.

Dat heeft er bij pergolide toe geleid dat het sinds 2007 in steeds meer landen van de markt gehaald moest worden, omdat de bijwerkingen bij mensen uiteenliepen van dyskinesieën (stoornissen in het bewegingspatroon) tot hallucinaties en fibrotische beschadigingen van de hartkleppen (3,4,5).

In Europa werd pergolide, dat onder verschillende merknamen in de afzonderlijke landen werd verkocht, uiteindelijk in 2011 definitief van de markt gehaald.

Dopamine – boodschapperstof met veel taken

Dopamine is een neurotransmitter, dus een boodschapperstof die signalen tussen zenuwcellen doorgeeft. Het is vooral bekend omdat het in bepaalde neuronale circuits tot een soort “zelfbeloning” van het systeem leidt. Daarom wordt het ook wel het “gelukshormoon” genoemd en vermoedelijk is het de motor achter de innerlijke motivatie.

Mensen met de ziekte van Parkinson hebben in bepaalde hersengebieden een tekort aan dopamine, wat zich bij hen uit in spierstijfheid (rigor), spiertrillingen (tremor) en in een later stadium een vertraging van bewegingen tot aan volledige verstarring (akinesie). Wanneer het lukt de dopamine-receptoren te stimuleren, kan het verloop van de ziekte worden vertraagd.

Dopamine heeft echter ook andere functies in het lichaam, vooral in het autonome zenuwstelsel, dat onder andere alle inwendige organen aanstuurt. Het regelt zo de doorbloeding van de belangrijkste organen en werkt sterk doorbloedingsbevorderend op de nieren, waardoor deze beter functioneren. Ook beïnvloedt dopamine de hormoonhuishouding door bijvoorbeeld de afgifte van prolactine uit de hypofyse te remmen. Dopamine wordt in het lichaam gemaakt uit het aminozuur tyrosine, dat bij het paard tot de niet-essentiële aminozuren behoort – dus de aminozuren die het lichaam zelf kan aanmaken en niet via de voeding hoeft op te nemen.

In de jaren 1980 werden de eerste onderzoeken uitgevoerd naar “Cushing’s disease” bij paarden in verband met dopamine en dopamine-agonisten (6). In de jaren 1990 volgden de eerste experimentele pogingen om paarden met Cushing-symptomen pergolide te geven (7).

Cushing en insulineresistentie

Rond dezelfde tijd verschenen ook studies die aantoonden dat Cushing meestal samen met insulineresistentie voorkwam en dat er een verband werd vermoed. Er werd zelfs aanbevolen om de symptomen van Cushing te behandelen via de therapie van insulineresistentie (8). Een aanpak die helaas niet verder is opgepakt door de diergeneeskunde, hoewel de meeste paarden met de diagnose “Cushing” ook insulineresistent zijn en vaak duidelijk verbeteren wanneer die insulineresistentie wordt behandeld.

Ook verbanden tussen Cushing-symptomen en schildklierproblemen werden al in de vroege jaren 2000 beschreven (9), maar ook deze invalshoek werd niet verder onderzocht, terwijl het in het kader van een duurzaam begrip van de ziekte zeker zinvol zou zijn om deze verbanden nader te belichten.

Tot in de vroege jaren 2000 zijn er slechts enkele publicaties te vinden over de mogelijke behandeling van paarden met Cushing-symptomen met behulp van pergolide. In de toen gepubliceerde casusbeschrijvingen werd echter steeds weer aangetoond dat onder pergolide het ACTH-gehalte kon worden verlaagd. (10)

(10) Rond dezelfde tijd verschenen ook de eerste studies naar het effect van monnikspeper bij paarden met Cushing-symptomen. Deze konden aantonen dat monnikspeper geen invloed heeft op het ACTH-gehalte (11,12), ook al is het gebruik ervan bij alternatieve therapeuten nog steeds populair in een poging om paarden met Cushing-symptomen te behandelen.

Na 2007 neemt het aantal studies toe waarin pergolide in verband wordt gebracht met Cushing bij paarden. In 2011 werd pergolide in Europa definitief van de markt gehaald vanwege de bijwerkingen. In plaats daarvan kreeg fabrikant Boehringer Ingelheim in 2010 de goedkeuring voor dezelfde werkzame stof (pergolide-mesilaat) onder de merknaam Prascend® als diergeneesmiddel voor de behandeling van het Equine Cushing Syndroom.

Tot dat moment moest pergolide door dierenartsen officieel worden “omgeboekt” voor gebruik bij paarden. Kort na de marktintroductie van Prascend begon Boehringer Ingelheim niet alleen met gerichte scholing van dierenartsen over het Equine Cushing Syndroom en de dagelijkse diagnostiek via de ACTH-waarde, maar ook met het aanbieden van een gratis ACTH-test aan paardeneigenaren.

Dit heeft het aantal “Cushing”-diagnoses enorm aangewakkerd, omdat sindsdien ook paarden zonder enig symptoom via een ACTH-test als Cushing-patiënt worden gediagnosticeerd en vervolgens met Prascend “behandeld” worden.

Deze diagnostiek mist elke wetenschappelijke basis, omdat ook een gezond paard verhoogde ACTH-waarden kan hebben — zowel circadiaan, als seizoensgebonden, als onder stress. Van een verhoogde ACTH-waarde direct concluderen dat er sprake is van een hypofyse-adenoom is wetenschappelijk simpelweg onjuist.

Een hypofyse-adenoom leidt weliswaar tot een blijvend verhoogd ACTH-gehalte, maar een verhoogd ACTH-gehalte zegt niets over het al dan niet aanwezig zijn van een hypofyse-adenoom.

De gratis “Cushing-test” van de fabrikant van Prascend is echter gebleken de beste marketingactie te zijn, aangezien sindsdien de verkoopcijfers enorm gestegen zijn voor een aandoening die tot dan toe terecht slechts een nichepositie in de diergeneeskunde innam.

Uit het jaarverslag van Boehringer Ingelheim van 2019 blijkt dat diergeneesmiddelen in dat jaar ongeveer 21 % van de omzet uitmaakten, goed voor meer dan 4 miljard euro. In 2013 bedroeg de omzet in de divisie diergeneesmiddelen nog slechts 1,07 miljard euro. Daarbij is Prascend, naast GastroGuard (voor de behandeling van maagzweren), het vlaggenschip onder de paardengeneesmiddelen. Alleen al binnen het segment “paardengeneesmiddelen” bedroeg de groei van 2018 tot 2019 ongeveer 5,7 %, mede gedreven door Prascend, GastroGuard en VentiPlus (13). (13)

Prascend staat hoog op de lijst van medicijnen met ongewenste bijwerkingen

Al kort na de introductie nam Prascend de koppositie in onder de medicijnen waarvoor ongewenste bijwerkingen werden gemeld (14). Genoemd werden verminderde eetlust (slechte voeropname), diarree, koliek, apathie en centrale zenuwstoornissen. Dit zijn allemaal symptomen die men in de praktijk regelmatig ziet bij paarden waaraan Prascend te snel is voorgeschreven.

Een veel voorkomende misvatting bij de behandeling van paarden met Cushing-symptomen of een ACTH-testdiagnose met Prascend is het idee dat het medicijn de tumor “geneest” en dat daardoor de symptomen verdwijnen. Dat is onjuist.

Onderzoek met MRI en latere secties bij paarden heeft aangetoond dat het hypofyse-adenoom ondanks toediening van Prascend blijft groeien (15).

De afname van klinische symptomen die met Cushing in verband worden gebracht, evenals de daling van het ACTH-gehalte, hebben dus niets te maken met het krimpen of verdwijnen van de tumor, maar met werkingsmechanismen van Prascend die tot op heden wetenschappelijk niet zijn onderzocht.

Aangezien de tumor blijft groeien, mag worden aangenomen dat bij paarden die al jarenlang Prascend krijgen en waarbij de symptomen stabiel zijn, in feite geen hypofyse-adenoom aanwezig kan zijn. Want door de ruimte-innemende veranderingen in de schedel zouden er allang neurologische uitvalsverschijnselen moeten zijn opgetreden.

Hoewel Prascend inmiddels op grote schaal wordt ingezet bij paarden met of zonder Cushing-symptomen, met of zonder verhoogd ACTH-gehalte en met of zonder hoefbevangenheid, is er nauwelijks solide klinisch onderzoek over dit onderwerp.

Analyse van de huidige onderzoeksstand laat zien dat slechts bij ongeveer 40% van de met Prascend behandelde paarden een verbetering van de klinische symptomen wordt waargenomen die tot de diagnose hebben geleid. Een daling van het ACTH-gehalte wordt gezien bij 44–74% van de behandelde paarden (16). Verder zijn er vrijwel geen studies naar de daadwerkelijke werkingsmechanismen van Prascend bij het paard.

Naast de goed beschreven dopaminerge werking is te verwachten dat ook andere receptoren worden beïnvloed, omdat Prascend tot de zogenaamde “dirty drugs” behoort (17). Dit feit is echter bij het paard tot nu toe net zo weinig onderzocht als de bijwerkingen. Een bekende bijwerking bij mensen is dat de werkzame stof fibrotische beschadigingen aan de hartkleppen kan veroorzaken, wat oorspronkelijk de reden was dat pergolide van de markt werd gehaald. Bij paarden is hierover tot op heden geen enkel onderzoek beschikbaar.

Aangezien naar verwachting veel paarden met “Cushing” verkeerd worden gediagnosticeerd zonder dat er sprake is van een hypofyse-adenoom (er wordt meestal geen CT/MRI gemaakt, maar uitsluitend gekeken naar het symptomenbeeld of de ACTH-waarden) en er bij veel paarden geen verbetering van de symptomen optreedt (en bijwerkingen vaak worden gebagatelliseerd), zou het wenselijk zijn om de werking en bijwerkingen van Prascend bij paarden eerst grondig te onderzoeken in plaats van dit medicijn als snoepjes uit te delen.

Voor de fabrikant en de voorschrijvende dierenarts is het uiteraard een uitstekende inkomstenbron, omdat het medicijn – eenmaal gestart – levenslang moet worden gegeven. Wanneer men stopt, kan er een “rebound-effect” optreden. Het ACTH-gehalte kan dan ver boven het uitgangsniveau stijgen en paarden kunnen reageren met ernstige hoefbevangenheidsaanvallen.

Omdat inmiddels steeds vaker ook jonge paarden Prascend krijgen voorgeschreven, levert dit gegarandeerd jarenlang en zelfs decennialang omzet op.

Gezien de ervaringen in de humane geneeskunde met verschillende werkstofgroepen en hun negatieve langetermijneffecten op zowel het individu als de populatie – van cortisonzalf bij eczeem tot antibiotica bij een verkoudheid – is het opmerkelijk dat Prascend bij het paard zo volledig kritiekloos en op grote schaal wordt aanbevolen, zonder dat eerst in gecontroleerde studies wordt onderzocht welke duivel men in het ergste geval uit de doos haalt.

Bronnen

(1) https://doi.org/10.2165/00023210-199707040-00005

(2) https://doi.org/10.1073/pnas.77.6.3725

(3) https://doi.org/10.4065/77.12.1280

(4) https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000083985.00343.F2

(5) https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000129842.49926.07

(6) https://doi.org/10.1210/endo-110-4-1430

(7) https://doi.org/10.1136/vr.139.2.41

(8) doi.org/10.1016/S0007-1935(05)80084-3

(9) https://doi.org/10.1016/j.cveq.2007.04.004

(10) https://doi.org/10.2746/042516402776250333

(11) Beech et al.: Comparison of Vitex agnus castus extract and Pergolide in Treatment of Equine Cushing’s Syndrome; AAEP; 2002

(12) Kellon EM: Herbal offers hope for Cushing’s syndrome; Horse J; 2000

(13) Geschäftsberichte Boehringer Ingelheim 2013 und 2019

(14) Palm et a.: Pharmakovigilanzreport Tierarzneimittel, Spontanmeldungen unerwünschter Arzneimittel im Zeitraum 2011 bis 2013; Deutsches Tierärzteblatt; 2014

(15) https://doi.org/10.1111/j.1939-1676.2011.00784.x

(16) https://doi.org/10.1016/j.tvjl.2020.105562

(17) 10.31887/DCNS.2004.6.3/akorczyn

Mehr zum Thema: Ringvorlesung Cushing – Viel seltener als man denkt